國慶第一天，2018年度諾貝爾生理或醫學獎揭曉，獎項頒發給了授予70歲的美國免疫學家詹姆斯·P·艾利森（JamesAllison）以及76歲的日本免疫學家本庶佑，以表彰他們“發現了抑制負面免疫調節的癌癥療法”。兩位科學家的研究成果讓治愈癌癥成為現實，腫瘤免疫療法再度引起人們的重大關注。

    腫瘤免疫治療：讓治愈癌癥成為現實

    癌癥每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。癌癥包括許多不同的疾病，其特征都是異常細胞不受控制的增殖，并會擴散到健康的器官和組織。有許多治療癌癥的方法可供選擇，包括手術、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌癥仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。19世紀末20世紀初，一種新策略出現了，即免疫系統的激活或可攻擊腫瘤細胞。科學家嘗試用細菌感染病人來激活防御系統。盡管取得了顯著的科學進展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。

    上世紀90年代，在位于加州大學伯克利分校的實驗室，艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4是T細胞“制動器”的若干科學家之一。其他研究團隊利用該機制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發出一種可同CTLA-4結合并抑制其功能的抗體。現在，他打算研究“封鎖”CTLA-4能否使T細胞脫離“制動”并且釋放免疫系統攻擊癌癥細胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗。讓他們興奮的是，試驗在圣誕節假期便很快被重復出來。研究結果非常驚人。患有癌癥的小鼠被利用抑制“制動器”并且釋放抗腫瘤T細胞活性的抗體療法得以治療。盡管醫藥產業界對此興趣不大，但艾利森繼續致力于將該策略發展成針對人類的療法。頗有前景的研究結果很快在若干研究組出現。2010年，一種重要臨床研究證實了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時表現出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌癥跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者群體中出現過。

    1992年，在艾利森作出發現的幾年前，本庶佑發現了在T細胞表面上表達的另一種蛋白質PD-1。他決定探尋其作用。在京都大學的實驗室里，本庶佑用了很多年開展了一系列精確的試驗，以便仔細分析PD-1的功能。結果證實，和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細胞“制動器”，只不過作用機制不同。本庶佑和其他團隊的動物試驗證實，“封鎖”PD-1在對抗癌癥的斗爭中也是一種頗有前景的策略。這為利用PD-1作為治療癌癥患者的靶標奠定了基礎。隨后的臨床開發以及2012年的一項關鍵研究在患有不同類型癌癥的病人身上證實了明顯的功效。研究結果令人吃驚，使若干轉移性腫瘤患者出現了長期緩解并且可能得以治愈的跡象。轉移性腫瘤此前被認為是基本上無法治療的。

    在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滯劑的作用后，臨床進展顯著。人們現在知道，這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的治療從根本上改變了某些晚期癌癥患者的預后。100多年來，科學家一直試圖利用免疫系統對抗癌癥。在這兩位獲獎者的重大發現之前，在臨床發展方面的進展并不顯著。檢查點療法現在已經徹底改變了癌癥治療，并從根本上改變了人們看待如何管理癌癥的方式。PD-（L）1單抗的競爭非常激烈，國內企業研發進展迅速，與跨國企業的差距較小。進展較快的君實生物、信達生物都完成3期臨床、進入報批生產階段。其他企業，諸如恒瑞醫藥、嘉和生物、百濟神州、復星醫藥、麗珠集團、科倫藥業等均已獲得PD-（L）1的IND，處于不同能發階段。

    普列威（Provenge）：全球第一個FDA批準的細胞免疫治療藥物

    腫瘤免疫治療是近年來最受矚目的癌癥治療方法。迄今為止全球第一個、也是唯一治療實體瘤的普列威（Provenge）無疑是腫瘤免疫治療的鼻祖和領軍產品，這也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫治療藥物。普列威（Provenge）首次在世界上證明了免疫細胞在抗腫瘤臨床上的療效，揭示了免疫治療與傳統化學藥物在抗腫瘤機理上的明顯不同，為免疫治療藥品的效果評估打下了基礎，是細胞免疫治療臨床應用的里程碑，開創了癌癥免疫治療的新時代，已經成為行業金標準。。

    2010年4月29日，FDA批準了首個用于治療腫瘤的疫苗——普列威（Provenge）（sipuleucel-T）。Provenge不是一種預防性疫苗，它與防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同。普列威（Provenge）是一種治療性疫苗，用于治療已經被診斷出來的前列腺癌。普列威（Provenge）是利用患者自身的免疫系統對抗前列腺癌，它的主要效應細胞為激活抗原遞呈功能的自體樹突狀細胞（DC）。普列威（Provenge）由自身周邊血單核細胞組成，主要為免疫細胞激活劑粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。它可結合前列腺酸性磷酸酶（PAP），一種在前列腺癌組織中表達的抗原，從而殺滅腫瘤細胞。由于普列威（Provenge）的自體性質，因此患者和醫生堅持以個性化的白細胞分離，在輸注日期前約3天通過白細胞分離標準程序獲得患者周邊血單核細胞。普列威（Provenge）的細胞學組分是依賴于來自患者的白細胞分離得到的細胞組分。除了APCs和PAP-GM-CSF，最終產品含T細胞、B細胞、天然殺傷（NK）細胞、和其它細胞。各次普列威（Provenge）給予存在細胞數和細胞組分是變化的。各次劑量普列威（Provenge）含最少用PAP-GM-CSF活化的50百萬自體CD54+細胞，懸浮在250mL美國藥典標準USP的乳酸鈉林格注射液中。

    從2010年4月普列威（Provenge）獲FDA批準后，至今已有近3萬名患者接受了治療。作為第一個吃螃蟹的團隊，普列威（Provenge）的擁有者美國丹瑞（Dendreon）歷經16年的風風雨雨，耗資10多億美元，與FDA一起初步建立起世界上第一個細胞免疫治療的監管規范，成為行業的標準。美國Dendreon擁有一套包括知識產權、生產工藝、研發團隊在內的細胞免疫治療產業化體系，涵蓋11個模塊，93項子任務，1500項SOP。諾華和凱特在細胞免疫治療藥物研發中均借鑒了其理念和流程。

    南京新百：A股細胞免疫治療第一股

    2018年南京新百收購美國丹瑞（Dendreon）100%股權注，獲得普列威（Provenge）全部知識產權、生產技術、研發平臺和人才團隊等，并將同時啟動美國早期前列腺癌適應癥3期臨床，以及普列威（Provenge）香港和大陸的上市之旅。南京新百成為A股第一個擁有細胞免疫治療藥物的上市公司，變身名副其實的細胞免疫治療第一股。

    南京新百在收購美國丹瑞（Dendreon）的同時擬募集配套融資25.50億元，用于列威（Provenge）產品國產化項目和適應癥擴展。從統計機構預測看，中美兩國的前列腺癌患者數量差異不大。根據IMS，2016年美國早期mCRPC新發患者42，649人，早期mCRPC新發患者將以2%的年增長率穩定增長，在2026年超過50，000人。中國2016年早期mCRPC的患者約3.3萬人，早期mCRPC患者數量將在未來15年中以3.3%的增速持續增長，預計2030年將達到5.2萬人。由于我國醫療技術不夠發達的關系，我國前列腺癌死亡率遠遠高于發達國家。在美國，患病5年的患者生存率在98%以上，而同樣的患者在中國生存率僅為50%。普列威（Provenge）在國內有巨大的需求空間。

    業內專家認為，普列威作為第一個被FDA批準的細胞免疫療法，現在被中國企業收購，對于中國細胞免疫治療行業具有里程碑式的意義。引進這一成熟、規范的免疫療法，不僅可以幫助國內的晚期前列腺癌患者獲得最好的治療，而且也將有力地推動中國細胞免疫藥物質量管控體系與監管體系的完善，為其他細胞免疫藥物如CAR-T、TCR-T提供模板與參照。目前，普列威（Provenge）在中國的技術轉移、注冊申請等工作已經積極展開，并與相關主管部門進行了多次溝通，得到了積極回應。這是個契機，普列威（Provenge）在中國的落地有望快速提升中國細胞免疫治療產業的標準。細胞治療因為是使用病人自體細胞，質控和生產工藝是決定產品療效、安全性的首要條件。普列威（Provenge）在美國是金標準，把普列威引入中國，就帶來了最先進的標準體系，因而在中國的審批過程中，也將為主管部門完善和優化細胞免疫治療藥物審評體系提供借鑒。

    普列威（Provenge）作為一個領先的細胞免疫治療技術平臺和成熟的產業化平臺，在目前晚期前列腺癌適應癥的基礎上，既可擴展早期前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌等適應癥，亦可以此為基礎布局CAR-T或TCR-T，南京新百有望成為中國和世界的細胞免疫治療創新平臺。癌癥腫瘤過去的不治之癥的治愈不再遙不可及，腫瘤免疫治療，讓治愈癌癥成為現實。-CIS